疫苗佐剂.ppt
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1、疫苗佐剂疫苗佐剂佐剂是一种先于抗原或与抗原混合同时佐剂是一种先于抗原或与抗原混合同时注入体内,能非特异增强抗原的免疫原注入体内,能非特异增强抗原的免疫原性或改变免疫反应类型,而自身并无免性或改变免疫反应类型,而自身并无免疫原性,不能引起免疫应答反应的物质。疫原性,不能引起免疫应答反应的物质。佐剂在免疫中的作用主要是提升机体免佐剂在免疫中的作用主要是提升机体免疫系统对抗原或免疫原的免疫应答反应疫系统对抗原或免疫原的免疫应答反应,包括增强免疫反应强度和反应的持久性。包括增强免疫反应强度和反应的持久性。使机体细胞浸润使机体细胞浸润,出现巨噬细胞、浆出现巨噬细胞、浆细胞聚集细胞聚集,并使这些细胞增殖以
2、期发挥并使这些细胞增殖以期发挥更大的作用更大的作用;增加抗原表面积增加抗原表面积,在特定条件下改变在特定条件下改变活性基团的构型活性基团的构型,使抗原物质降解使抗原物质降解,因因而增加抗原的免疫原性而增加抗原的免疫原性,对相对分子量对相对分子量较低的抗原和半抗原增加抗原性较低的抗原和半抗原增加抗原性,提高提高机体抗体产量机体抗体产量;佐剂的作用方式佐剂的作用方式佐剂通过以下几种主要作用方式增强或调节佐剂通过以下几种主要作用方式增强或调节抗原的作用抗原的作用,使机体产生持久、高效和记忆性使机体产生持久、高效和记忆性免疫应答。免疫应答。形成抗原储库的作用形成抗原储库的作用,将过多将过多的抗原储存以
3、延缓释放的抗原储存以延缓释放;载体效应载体效应;免疫刺激作用免疫刺激作用;影响辅助性影响辅助性T细胞细胞(Th)成熟过成熟过程程,从而影响从而影响Th1/Th2的平衡。的平衡。使机体持续产生抗体。使机体持续产生抗体。1 铝佐剂铝作为疫苗佐剂已使用铝作为疫苗佐剂已使用70余年余年,目前仍是目前仍是唯一广泛使用的疫苗佐剂唯一广泛使用的疫苗佐剂,铝佐剂为氢氧铝佐剂为氢氧化铝、磷酸铝或颗粒大小从化铝、磷酸铝或颗粒大小从1001 000nm的不可溶、凝胶状的沉淀物。其的不可溶、凝胶状的沉淀物。其作用机理为仓储作用作用机理为仓储作用,一方面在注入部位一方面在注入部位强烈吸引巨噬细胞强烈吸引巨噬细胞(M)、
4、树突状细胞、树突状细胞(DC)、郎格罕细胞、郎格罕细胞(LC)等识别与内吞等识别与内吞;另另一方面在局部缓慢释放抗原一方面在局部缓慢释放抗原,延长了抗原延长了抗原呈递细胞呈递细胞(APC)与与T淋巴细胞相互作用时淋巴细胞相互作用时间间,因此明显地增强了体液免疫因此明显地增强了体液免疫(HI)应答。应答。铝盐具有便宜、安全、合成简单的优点。铝盐具有便宜、安全、合成简单的优点。但也有许多不足之处但也有许多不足之处:不能冻干不能冻干;制备的凝胶批与批之间差异很大制备的凝胶批与批之间差异很大,既难既难控制质量又难对佐剂效果作准确评价控制质量又难对佐剂效果作准确评价;只能增强只能增强HI,而不能增强细胞
5、介导免疫而不能增强细胞介导免疫 注射局部有红斑、肿胀和硬结注射局部有红斑、肿胀和硬结;铝盐易在体内蓄积铝盐易在体内蓄积,特别是在脑部特别是在脑部,有可有可能导致脑病的发生。尽管如此能导致脑病的发生。尽管如此,目前非铝目前非铝佐剂仍然无法完全取代铝佐剂。佐剂仍然无法完全取代铝佐剂。2水包油乳剂水包油乳剂水包油乳剂是油的微滴水包油乳剂是油的微滴(典型的是角鲨典型的是角鲨烯或角鲨烷烯或角鲨烷,颗粒大约是颗粒大约是200nm),在持在持续的水相中通过表面稳定剂稳定。续的水相中通过表面稳定剂稳定。水包油乳剂以水包油乳剂以MF59的效果最好的效果最好,其已其已作为佐剂广泛用于多种亚单位疫苗如作为佐剂广泛用
6、于多种亚单位疫苗如流感、乙型肝炎、丙型肝炎及流感、乙型肝炎、丙型肝炎及HIV疫苗疫苗的临床试验并被美国的临床试验并被美国FDA批准成为除批准成为除铝佐剂外铝佐剂外第二个上市的人用佐剂第二个上市的人用佐剂。放。放射标记研究提示射标记研究提示,MF59可能不是通过储可能不是通过储库形成起作用库形成起作用,乳剂本身可能具有佐剂乳剂本身可能具有佐剂活性。活性。油包水乳剂油包水乳剂这类佐剂在提高抗体效价的幅度和免这类佐剂在提高抗体效价的幅度和免疫持久性方面疫持久性方面,远高于铝佐剂远高于铝佐剂,但其不但其不良反应严重良反应严重,注射后可引起无菌化脓注射后可引起无菌化脓和肉芽肿和肉芽肿,并且油可以长期潴留
7、于组并且油可以长期潴留于组织中不能代谢织中不能代谢,易引起过敏反应易引起过敏反应,因此因此,此类佐剂此类佐剂只用于动物疫苗只用于动物疫苗。试验表明试验表明,MF59可增强体液免疫应答和细胞免可增强体液免疫应答和细胞免疫应答疫应答,同样量的抗原用同样量的抗原用MF59比用铝佐剂产比用铝佐剂产生的抗体高生的抗体高350倍倍,并且在动物模型和人类并且在动物模型和人类期临床试验中证明没有明显的毒副作期临床试验中证明没有明显的毒副作用用,安全可靠。这些都为安全可靠。这些都为MF59的市场发展远的市场发展远景提供了很好的基础。景提供了很好的基础。4免疫刺激复合物免疫刺激复合物(immunostimulat
8、ing complex,ISCOM)是由瑞典的公司研发的一类以脂质、是由瑞典的公司研发的一类以脂质、皂素皂素(saponin)为主的复合型佐剂。为主的复合型佐剂。皂素分子皂素分子(Quil A)结合于固醇类和结合于固醇类和磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱,可形成稳定的网状结可形成稳定的网状结构构,其直径在其直径在30 nm40 nm间间,能够能够与抗原的疏水部分结合与抗原的疏水部分结合,从而将其从而将其亲水面暴露于免疫细胞。其优点是亲水面暴露于免疫细胞。其优点是能够快速、有效地将抗原递呈给免能够快速、有效地将抗原递呈给免疫系统疫系统,可以在免疫后迅速激活机可以在免疫后迅速激活机体的细胞免疫应答和体液免疫应
9、答。体的细胞免疫应答和体液免疫应答。5脂质体()脂质体()脂质体是单个或多个双分子膜囊脂质体是单个或多个双分子膜囊,大小大小20nm30m由胆固醇和磷脂组成由胆固醇和磷脂组成,免疫原可能镶免疫原可能镶嵌在膜表面免疫原为脂溶性和兼性分子或完全包嵌在膜表面免疫原为脂溶性和兼性分子或完全包裹在膜内部裹在膜内部(免疫原为亲水性分子免疫原为亲水性分子)。脂质体不仅。脂质体不仅具有潜在的好的靶向性具有潜在的好的靶向性,而且具有仓库效应。动物而且具有仓库效应。动物试验表明试验表明,脂质体肌肉注射小鼠脂质体肌肉注射小鼠7天后天后,肝、脾内未肝、脾内未发现脂质体发现脂质体,而脂质体在注射局部却大量存在而脂质体在
10、注射局部却大量存在,在在局部淋巴结中也可发现。局部淋巴结中也可发现。它有较好的呈递作用它有较好的呈递作用,并且能够安全的将并且能够安全的将亲水性和脂溶性免疫调节剂并入其中,亲水性和脂溶性免疫调节剂并入其中,还可协同增加免疫效果还可协同增加免疫效果,如与如与:类脂类脂A、胞壁酰三肽磷酰脂胞壁酰三肽磷酰脂-乙酰胺乙酰胺(MTP-PE)、细、细胞因子等。胞因子等。目前已有多种疫苗将脂质体作为疫苗目前已有多种疫苗将脂质体作为疫苗佐剂佐剂,如白喉疫苗、破伤风疫苗、霍乱如白喉疫苗、破伤风疫苗、霍乱疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗和艾滋疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗和艾滋病疫苗等病疫苗等,并且使用脂质体作为佐剂的并且
11、使用脂质体作为佐剂的流感疫苗、甲肝疫苗和疟疾疫苗已经流感疫苗、甲肝疫苗和疟疾疫苗已经用于临床。脂质体的优点是在宿主体用于临床。脂质体的优点是在宿主体内可生物降解内可生物降解,本身无毒本身无毒,另外由于其另外由于其抗原性极低抗原性极低,不会引起宿主发生变态反不会引起宿主发生变态反应和自身免疫病。应和自身免疫病。然而脂质体仍存在一些问题然而脂质体仍存在一些问题,有部分轻有部分轻微的不良反应微的不良反应,对宿主磷脂酶敏感对宿主磷脂酶敏感,存存放不稳定放不稳定,合成包裹免疫原相对困难合成包裹免疫原相对困难,生产成本高。在不久的将来生产成本高。在不久的将来,脂质体作脂质体作为疫苗佐剂会被广泛应用。为疫苗
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