脑小血管疾病与认知障碍.pptx

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1、脑小血管疾病与认知障碍单纯脑白质病变单纯脑白质病变健康个体体检时却发现健康个体体检时却发现腔隙性梗死腔隙性梗死，梗死范围直径不会超过梗死范围直径不会超过1515mm，且不在关键部位，且不在关键部位，故而没有明显症状故而没有明显症状1脑白质疏松脑白质疏松，尽管不伴有脑梗死，尽管不伴有脑梗死，但表现为慢性缺血性改变但表现为慢性缺血性改变2脑微出血脑微出血，出血很小，一般没有症状，出血很小，一般没有症状，只有通过特殊检查才能发现只有通过特殊检查才能发现3临床中，经常遇到下面的情况吗？单纯腔隙性梗死单纯腔隙性梗死复杂腔隙性梗死复杂腔隙性梗死腔隙性梗死腔隙性梗死伴随脑白质病变伴随脑白质病变病例报告病例报

2、告脑微出血脑微出血临床中，您经常遇到下面的情况吗？临床表现临床表现一过性症状：头晕、头痛、视物不清、言语不利、肢体麻木等皮层功能受损情感改变：记忆力减退、注意力不集中、认知功能下降 抑郁、焦虑不安等这些不典型症状轻微且短暂、极易被临床忽视如未进行全面临床检查易被误诊世界卒中日宣言第六届世界卒中联合大会Recognize,treat and prevent vascular cognitive impairment.Subclinical(silent)strokes occur fives times as often as clinical(obvious)strokes and may a

3、ffect thinking,mood and personality亚临床（无症状）卒中亚临床（无症状）卒中是临床卒中的是临床卒中的5 5倍倍，并且可以影响思维、情绪和人格。并且可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要识别、治疗和预防因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害血管性认知功能损害中国卒中杂志中国卒中杂志.2006;1(11):757.World Stroke Day 2008“Little Strokes,Big Trouble”Vladimir Hachinski,MD,DSc,Editor-in-Chief2008年世界卒中日主题：“小卒中，大麻烦”StrokeStrok

4、e主编主编主编主编 HachinskiHachinski教授教授教授教授解析解析一个不能忽略的问题一个不能忽略的问题全球关注度日益增加全球关注度日益增加6提 纲脑小血管病分型、危害和机制脑小血管病临床表现和影像脑小血管病和认知障碍脑小血管病所致认知障碍的治疗CSV指脑的小的穿支动脉和小动脉（直径40-20m）、毛细血管及小静脉CSV构成了脑组织血供基本单位CSV占脑血管绝大部分随人口老龄化加速及脑血管疾病危险因素高发，CSVD发病日益增多脑小血管占脑血管绝大部分脑小血管病诊治专家共识组.中华内科杂志.2013,10;52(10):893-896.CSV，Cerebralsmallvessels

5、，脑小血管；CSVD，Cerebralsmallvesseldisease，脑小血管疾病脑小血管临床定义及分型临床定义：指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉 和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征临床分型：腔隙性脑梗死、脑出血、皮质下白质病变、脑微出血和微梗死中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.脑微出血和微梗死腔隙性脑梗死皮质下白质病变脑小血管病的危险因素stergaard L,et al.J Cereb Blood Flow Metab.2016 Feb;36(2):302-25.年龄、高血压和高Hcy是众多研究公认的脑

6、小血管病的危险因素年龄增长脑小静脉减少或胶原变性、脑小动脉迂曲变形，脑血流量减少高血压长期高血压可引起脑内微小动脉透明变性、微动脉瘤和动脉中层退变高Hcy可导致血管内皮功能障碍，从而促使CSVD形成动脉硬化可能与CSVD的机制之一，血管内皮细胞功能紊乱相关高Hcy，Hyperhomocysteinemia，高同型半胱氨酸血症其他因素性别差异、糖尿病、血脂、尿酸、碱性磷酸酶、遗传因素及吸烟等脑小血管病发病率随年龄增长而升高Smith EE,et al.Ann Neurol.2015 Feb;77(2):251-61.PURE研究二次分析：研究对PURE研究纳入的803例40-75岁人群的无症状性

7、脑梗死和脑微出血发病率，脑白质体积、步态及认知功能进行评估。CSVD发病率随年龄增加而升高发病率（%）MoCA，MontrealCognitiveAssessment，蒙特利尔认知评估量表（MoCA26为认知正常）年龄（岁）腔隙性脑梗死占首发卒中患者42.3%卒中复发是其主要死亡风险因素Wu B,et al.Cerebrovasc Dis.2010 Jan;29(2):181-7.前瞻性随访研究：纳入3905例1个月内首发卒中的中国患者，分别在30、90、180天及1年时随访，评估其卒中病因、风险因素、死亡率。LI，lacunarinfarction，腔隙性脑梗死；NLI，nonlacunar

8、infarction，非腔隙性脑梗死；NIHSS，NationalInstituteofHealthstrokescale，卒中量表42.3%腔隙性脑梗死导致的首发卒中患者比例LI患者比例（%）卒中复发是腔隙性脑梗死患者主要死亡风险因素死亡因素卒中复发感染心血管事件不确定因素0%10%20%30%40%36.9%11.5%16.6%35.0%患者比例（%）脑微出血明显增加卒中风险93%Akoudad S,et al.Circulation.2015 Aug 11;132(6):509-16.队列研究：纳入4759例参与者，通过MRI检测CMB，评估CMB对卒中发生的影响。CMB，Cerebra

9、lMicrobleeds，脑微出血；CAA，cerebralamyloidangiopathy，大脑淀粉样血管病变无卒中生存率2次CMB的患者无卒中生存率明显降低随访时间（年）*：与无CMB相比，p0.001无CMB所有CMB非CAA-CMB CAA-CMB0.51.01.52.02.53.03.54.011.933.351.3HRCMB明显增加卒中风险93%且非CAA-CMB增加超过3倍卒中风险p0.001P=0.004RUN DMC研究：脑小血管病发生明显增加全因死亡率van der Holst HM,et al.JAMA Neurol.2016 Apr;73(4)402-9.RUN DM

10、C研究（The RadboudUniversity Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance imaging Cohort）：前瞻性单中心队列研究纳入503例CVSD患者（50-85岁），首要终点为8年全因死亡率，旨在评估CSVD患者的死亡率与死亡风险因素。死亡率（%）脑白质高信号明显增加全因死亡率P0.001最高组最低组第2组第3组分组：按脑白质信号由低至高四等分分组P值为最低组vs.最高组年腔隙性梗死明显增加全因死亡率死亡率（%）P0.001发生未发生年P=0.03CMB明显增加全因死亡率死亡率（%）发生未发生年脑小血管病占全球卒中病

11、因20%是认知障碍与痴呆的常见病因脑小血管病病也是认知障碍与痴呆的最常见病因（如VaD和AD）Cai Z,et al.Clin Interv Aging.2015 Oct 23;10:1695-704.全球平均每5例卒中患者，就有1例是脑小血管病所致血管危险因素（高血压、冠状动脉疾病、糖尿病及高血脂）CSVD年龄增长ADAD，alzheimersdisease，阿兹海默症脑小血管病诊治专家共识组.中华内科杂志.2013,10;52(10):893-896.腔隙性脑梗死复发易导致认知障碍多次复发认知障碍患者比例更高Arboix A,et al.J Neurol Neurosurg Psychia

12、try.2007 Dec;78(12):1392-4.系列病例分析：纳入733例首发LI患者，对患者LI复发率、MMSE评分进行评估，探究LI复发以及对认知功能的影响。MMSE，theMini-MentalStateExamination，简易精神量表LI多次复发LI首次复发随访3年，13.8%患者出现首次复发2.7%出现多次复发13.8%2.7%患者比例（%）LI首次复发LI多次复发0%10%20%30%40%50%16%40%MMSE24的患者比例（%）40%多次复发患者和16%首次复发患者MMSE24，出现认知障碍脑小血管病导致患者执行功能与情景记忆明显下降11.Lawrence AJ,

13、et al.PLoS One.2015 Aug 14;10(8):e0135523.前瞻性SCANS研究（St Georges Cognition And Neuroimaging in Stroke study）：纳入121例发生过腔隙性脑梗死或脑白质疏松的患者，并进行36个月随访，评估患者基线及终点时的工作记忆、长时记忆（情景记忆）、加工速度及执行能力。情景记忆执行功能卒中预后工作记忆加工速度总体认知功能-0.100.10.20.30.40.50.062-0.090.43-0.021-0.035-0.029评分量表-年均差值P=0.02P0.007P6x10-9CSVD患者较基线时卒中预后

14、不佳，执行功能、情景记忆明显下降，认知功能受损血管破裂脑小血管病的发病机制危险因素遗传因素CSV平滑肌细胞丢失管壁增厚管腔狭窄微动脉瘤形成淀粉样沉淀管壁破坏血流减少自动调节功能受损血脑屏障破坏4.PantoniL.LancetNeurol.2010Jul;9(7):689-701.（散发性）（遗传性）胶质细胞凋亡（少突）急性局部严重缺血慢性、弥漫性皮质下缺血脑白质损害腔隙性脑梗死微出血大出血炎性细胞侵润病因血管损伤脑实质损伤18提 纲脑小血管病分型、危害和机制脑小血管病临床表现和影像脑小血管病和认知障碍脑小血管病所致认知障碍的治疗PantoniL.LancetNeurol.2010Jul;9(

15、7):689-701.脑小血管病各时期的临床表现初期中期晚期认知表现轻度障碍（如执行能力、注意力、位置移动能力等），仅能通过认知测试检测发现临床明显认知减退，尚未达痴呆程度（血管性皮质下轻度认知损伤表现）痴呆伴记忆力减退（皮质下血管性痴呆）情绪抑郁症状抑郁症未评估括约肌功能正常至出现紧迫感尿失禁发作完全尿失禁，有时伴有大便失禁步态正常至步态缓慢、步态不稳步态失调*卧床不起假性延髓体征不存在咽下困难、构音困难、强哭强笑严重咽下困难（需PEG）不自然或难以理解的语言日常生活能力生活独立，可能出现轻微日常器械使用困难功能性损伤，可观察的器械使用困难及可能出现基础日常生活困难完全失去自主生活能力中国脑

16、小血管病诊治共识：诊断1.影像学检查头颅CTMRI彩色眼底照相2.血压与脑血流检查升高的动脉收缩压和舒张压均是CSVD发生发展的独立危险因素2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.头颅CT&彩色眼底照相彩色眼底照相：视网膜中央动脉是唯一可直接观察到的脑小动脉视网膜动脉的管径和动脉分叉夹角，可了解CSV硬化病情对CSVD患者进行常规视网膜动脉评价具有重要意义头颅CT：CT检査对闹小血管病的诊断敏感性和特异性均低，故不推荐作为首选检査2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.血压与脑血流检查每次就诊均应进

17、行血压检查但目前尚无理想的血压波动范围控制收缩压和舒张压控制访视间血压变异，血压变异性增大是CMB的独立危险因素脑血流自动调节能力直立倾斜试验是 目前国内外最常用的方法之一检查设备：可由平卧位自由升降至700倾斜角度的平台可连续记录每搏血压及心率的血压监测仪可连续监测双侧MCA血流速度的TCD设备2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.MRI是目前检测脑小血管病最重要的工具MRI,尤其是白质高信号（WMH）和弥散张量成像（DTI）是敏感度最高的探测信号，较认知功能检测更明显，可用于探测SVD的进展中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.201

18、5,48(10):838-844.Wardlaw JM,et al.Lancet Neurol 2013;12:822-38.腔隙（Lacune of presumed vascular origin）3-15mm直径的，圆形或卵圆形，皮层下，充满液体的小洞（信号接近脑脊液信号），源于既往的穿动脉分布区急性皮层下小梗死或出血脑小血管病影像改变的名称及定义新发皮层下小梗死（Recent small subcortical infarct）影像发现近期位于穿动脉分布区的小梗死（20mm），影像或临床症状提示病变于过去数周发生脑白质高信号（White matter hyperintensity of

19、 presumed vascular origin）是指T2上显示为高信号，并且T1上为等信号或低信号（但并不与脑脊液信号相同）血管周围间隙（Perivascular space）一个充满液体的腔围绕在穿支血管周围，与脑脊液信号相同，在平行于血管走行的平面呈现线样，图像平面垂直于血管时，呈现圆形或卵圆形，直径通常小于3mm脑微出血（Cerebral microbleed）在T2*或SWI序列上可见的圆形或卵圆形小灶信号丢失（通常直径在2-5mm，也可大至10mm），病灶在CT，FLAIR，T1和T2序列上均不可见脑萎缩（Brain atrophy）与肉眼可见的局灶损伤如外伤和梗死不相关的脑容量

20、的减少脑小血管病的影像学特征腔隙及腔隙性卒中微出血脑白质疏松扩大的血管周围间隙2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.MRI 表现Wardlaw JM,et al.Lancet Neurol 2013;12:822-38.新发皮层下小梗死脑白质高信号腔隙血管周围间隙脑微出血实例影像原理图解高信号低信号等信号新发皮层下小梗死（Recent small subcortical infarct）定义为显示穿支动脉供血区的新发腔隙性梗死，引起相关临床症状轴位切面显示急性期梗死直径小于20mm，冠状位或矢状位可超过20mm。DWI对很小的病变也非常敏感，病

21、灶直径没有下限2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.脑白质高信号（White matter hyperintensity）脑室旁PVWMH深部DWMH大片融合confluentZhu YC,et al.J Neurol.2012 Mar;259(3):530-6.脑白质高信号（White matter hyperintensity）在病理上是多种病理改变的混合胶质增生，脱髓鞘，轴索丢失，小灶的完全性梗死及不完全性梗死，扩张的血管周围间隙推测为缺血性病变且与小血管病相关老年人群中发生率很高90%（60岁）严重程度差异极大大量的WMH的研究与年龄和

22、血管病危险因素相关（HTN）在AD患者中发生率高与认知功能减退相关注意脑白质高信号病变在病因上的不特异性Maillard P,et al.Stroke.2011 Jul;42(7):1917-22.Gray F,et al.J Neuropathol Exp Neurol.2007 Jul;66(7):597-607.扩大的血管周围间隙（dilated Virchow-Robin space）血管周围间隙（Perivascular space）1.边界光滑2.血管形态结构3.或囊样的结构具有血管形态的延伸2.中华医学会神经病学分会,等.中华神经科杂志.2015,48(10):838-844.脑

23、小血管病的MRI表现A小血管病变A：MRI，T1WI：直径3mm小腔隙B：MRI，FLAIR：左图，室周的白质疾病；右图，右脑白质梗死室周的白质疾病右脑白质梗死Black SE.J R Coll Physicians Edinb.2011 Mar;41(1):49-56.B脑小血管病的影像学特征4.Pantoni L.Lancet Neurol.2010 Jul;9(7):689-701.(A)梯度回波MRI,患者皮层出现多发微出血(小低密度病灶)可能合并脑淀粉样血管梯度回波MRI(B)CT 扫描 急性血肿脑小血管病的影像学特征4.Pantoni L.Lancet Neurol.2010 Ju

24、l;9(7):689-701.(C)白质病变或MRI(FLAIR)高密度(D)右侧丘脑腔梗（TI加权MRI35提 纲脑小血管病分型、危害和机制脑小血管病临床表现和影像脑小血管病和认知障碍脑小血管病所致认知障碍的治疗脑小血管病导致认知功能损伤的机制腔隙性脑梗死脑白质损害微出血大出血血管周围间隙扩大脑实质损伤前额叶-皮质下环路受损长联络纤维受损双侧额叶和脑室旁投射纤维受损联络纤维受损扣带回前放射冠上额枕束认知功能损害以执行功能障碍为突出表现步态异常尿失禁认知功能受损的临床症状PantoniL.LancetNeurol.2010Jul;9(7):689-701.CSVD是血管性认知障碍的重要原因之一

25、赵培秀,等.国际脑血管病志,2014,22(1):28-32.GrysiewiczR,etal.CurrNeurolNeurosciRep.2012Dec;12(6):703-8.中重度脑白质病变可使精神运动迟滞、注意力不集中、执行能力和整体认知功能下降，室周白质损伤更易影响执行功能、处理速度（可作为认知障碍及痴呆程度的预测指标）脑白质病变放射冠/半卵圆中心-执行功能受损；基底节-语言流畅性、信息处理速度、注意力和执行功能损害；丘脑-记忆力、注意力、信息处理速度、整体认知功能和执行功能下降腔梗可能也是痴呆的危险因素之一，根据微出血的数目与部位差异，影响执行功能、语言、抽象概括等不同功能微出血脑

26、白质病变与认知功能下降显著相关脑白质病变越严重，认知功能下降越快Stroke 2005;36;56-61.脑白质恶化级别无1级2级及以上初次MRI随后的MRI年改良后的MMSE评分95949392919089888786854 5 6 7 8 9 10 1128%6%认知功能损害（MMSE27）脑微出血与认知功能损害相关存在认知功能损害的患者脑微出血发生率明显高于无认知功能损害患者（P0.001）脑微小血管病变导致缺血性脑损害的病理机制脑小血管病有两种主要机制导致缺血性脑损害两种途径的终末期对应腔隙状态和Binswanger综合征腔隙状态Binswanger综合征Chin J Stroke,N

27、ov2008,Vol3,No.11:864-869.腔隙状态1例72岁老年男性基底前脑处的“腔隙状态”腔隙状态下，脑组织和血管间的联系明显丢失Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.腔隙状态导致的认知功能损害/痴呆腔隙状态机制下单一动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮层下灰质和白质易受损腔隙性梗死病灶75%位于额叶-皮层下环路部位，导致认知损害甚至痴呆额叶白质（35%）壳核（16%）丘脑（8%）尾状核（8%）桥脑（9%）ChinJStroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.腔隙性梗死病灶分布额叶皮层下环路其他其他（25%）额叶-皮层

28、下环路部位（75%）Binswanger综合征导致的认知功能损害/痴呆Binswanger综合征机制下，狭窄和低灌注同时影响多支血管，两个或者多个动脉边缘带缺血，脑室旁和深部白质最易受损，不仅破坏额叶-皮层下环路，也破坏对认知和情绪有重要作用的传导束，导致认知损害甚至痴呆ChinJStroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.深部白质损伤Binswanger综合征下脑白质病变VCI的机制1VCI的病因2与其他疾病所致血管性认知障碍相比，小血管病性血管认知障碍具有以下特点：1.发病率最高，约50%的血管性认知障碍因小血管病所致2.不同患者间，临床表现和影像改变具有高度同质性

29、3.认知障碍随着小血管病的进展而逐步加重血管因素脑小血管病血管性风险脑梗死脑白质损伤脑萎缩认知损伤痴呆VCI危险因素相关性VCI缺血性VCI大血管性小血管性低灌注性出血性VCI其他脑血管病性VCI脑血管病合并AD脑血管病伴ADAD伴脑血管病1.GorelickPB,etal.Stroke.2011Sep;42(9):2672-713.2.贾建平.血管性认知障碍诊治指南.中华神经科杂志2011;44(2):142-147常用认知和日常生活能力量表可用于评估脑小血管病患者病例对照研究：纳入184例CSVD患者和299例健康人，旨在探究是否可用简易记忆与执行量表（BMET）评分来评估CSVD患者日常

30、生活能力和生活质量Hollocks MJ,et al.JInt Neuropsychol Soc.2016 May;22(5):561-9.BADL，basicactivitiesofdailyliving，基本生活活动能力；BMET，BriefMemoryandExecutiveTest简易记忆与执行量表；IADL，instrumentalactivitiesofdailyliving工具性日常生活活动能力；MoCA，MontrealCognitiveAssessment;蒙特利尔认知评估量表；SS-QoL，StrokeSpecific-QualityofLifeScale，脑卒中专用生活质

31、量量表；EF/PS，执行能力/加工速度；O/M，方向与记忆评估工具评估结果P值对照组CSVD组MoCA25.624.90.02SS-QoL2211990.001IADL4%28%0.001BADL9%23%0.001BMET总体15.213.80.001EF/PS7.66.90.001O/M7.56.80.001多项量表评估结果发现，脑小血管病患者与健康对照组均具有显著差异，可用于脑小血管病病患者的认知功能与日常生活能力评估提 纲脑小血管病分型、危害和机制脑小血管病临床表现和影像脑小血管病和认知障碍脑小血管病所致认知障碍的治疗脑小血管病的治疗针对危险因素：年龄高血压：高血压史是最重要的危险因素

32、，严格控制血压高血脂症：保护性？危险因素？糖尿病针对临床表现：缺血性卒中的治疗：平衡出血与缺血风险急性期按国内外卒中指南治疗（易出血，但非溶栓禁忌症！）二级预防按卒中预防指南（降压、抗栓、他汀等）降压：可有效预防卒中复发及认知功能减退抗栓：以单用阿司匹林为主，双抗可增加出血风险他汀：降脂、改善内皮功能、抗炎及神经保护作用认知和情感障碍治疗：尼莫地平、胆碱酯酶抑制剂、美金刚治疗VCI和VaD胆碱酯酶抑制剂、美金刚改善精神症状；5-羟色胺在摄取抑制剂可能有效；三环类不宜用（抗胆碱作用）；非典型抗精神药不宜长期使用WML和CMB治疗：尚无有效药物治疗证据步态异常：多巴类药物其他：改善生活习惯、控制危

33、险因素不推荐益智、活血化瘀、营养神经、改善微循环及抗氧化剂治疗中华医学会神经病学分会,中华神经科杂志,2015,48(10):838-844.多奈哌齐显著改善VaD患者认知功能Black S,et al.Stroke.2003 Oct;34(10):2323-30.Epub 2003 Sep 11.多中心、随机双盲RCT，纳入603例NINDS-AIREN可能VaD患者，随机接受多奈哌齐5mg/d（n=198）、多奈哌齐10mg/d（前4周接受5mg/d，n=206）或安慰剂（n=199）治疗24周，评估多奈哌齐缓解痴呆症状的疗效与安全性。多奈哌齐（5mg/d）多奈哌齐（10mg/d）安慰剂A

34、DAS-cog相对基线变化与安慰剂相比，*P0.05，*P0.01，*P0.001时间（周）ITTLOCFADAS-cog相对基线变化症状改善症状恶化基线Black S,et al.Stroke.2003 Oct;34(10):2323-30.Epub 2003 Sep 11.症状改善症状恶化基线与安慰剂组相比，*P0.05ADFACS相对基线变化ADFACS相对基线变化ITTLOCF多奈哌齐（10mg/d）多奈哌齐（5mg/d）安慰剂时间（周）ADFACS（Alzheimers disease functional assessment and change scale）：AD功能评定和变化

35、量表，评价日常生活能力。多奈哌齐显著改善VaD患者日常生活能力治疗药物评价推荐级别多奈哌齐可有效改善VaD患者的认知功能a级推荐A级证据加兰他敏对混合性AD/VaD有益a级推荐A级证据卡巴拉汀对VaD的作用证据不足b级推荐A级证据美金刚国内外指南：推荐多奈哌齐改善VaD患者认知功能贾建平,等.中国痴呆与认知障碍诊治指南(2015年版).人民卫生出版社,第二版:48.GorelickPB,etal.Stroke.2011Sep;42(9):2672-713.2011 AHA/ASA2治疗药物推荐意见推荐等级ChEIs可用于治疗血管性痴呆、AD伴脑血管病A级多奈哌齐可用于治疗VaDB级加兰他敏可能对混合型痴呆（VaD/AD）有益B级卡巴拉汀、美金刚可用于改善VaD患者认知功能，但证据提示对日常能力无改善B级2015 CMA1重视小卒中，早期干预 让脑小血管病患者远离认知功能损害