《药品注册管理办法》四有关中药注册管理情况.ppt

1、1药品注册管理办法附件一、四有关中药注册管理情况2主要内容l第一部分中药修订的有关情况l第二部分附件一中药、天然药物注册分类及申报资料要求l第三部分附件四有关中药（国家局审批）部分l第四部分其它3第一部分、中药修订的有关情况l一、保持政策的连续性l此次修订的主要目的是为了贯彻实施行政许可法，对办法(试行)中不符合行政许可法有关规定的条款进行修订，尽可能减少因政策变动给注册申请人造成的不必要的损失。4第一部分、中药修订的有关情况l二、对办法(试行)试行期间发现的问题及时进行总结和完善。l随着办法(试行)的全面施行，工作中也发现了一些问题，有些条款也需要进一步明确和完善。为更好地服务管理相对人，进

2、一步规范药品注册行为，此次对原办法(试行)的有关条款和内容进行了适当的调整和完善。5第一部分、中药修订的有关情况l三、修订时注意的其他几个问题l1、尊重历史。保护好中药的文化内涵资源并有效的延用好这个资源宝库。l2、尊重科学。承认中药的科学性，是经过数千年的人体临床实践总结的结晶。l3、尊重现实。根据中药产业的现状引导产业进步。l4、尊重“存在优先”规则，实事求是的提出相关要求。l5、正确处理好中药注册管理与中药基础研究的关系。6第二部分附件一中药、天然药物注册分类及申报资料要求l一、附件一写作体例的变化l二、对中药、天然药物进行了定义l三、注册分类及说明l四、申报资料项目及说明l五、申报资料

3、项目表及说明7一、附件一写作体例的变化l1、形式变化l原药品注册管理办法（试行）附件一l一、注册分类及说明l(一)注册分类(二)说明l二、申报资料项目l三、申报资料项目说明l四、申报资料项目表及说明l(一)中药、天然药物申报资料项目表l(二)说明l现药品注册管理办法附件一l一、注册分类及说明l(一)注册分类(二)说明l二、申报资料项目及说明l(一)申报资料项目(二)说明l三、申报资料项目表及说明l(一)中药、天然药物申报资料项目表l(二)说明8附件一写作体例的变化l2、内容调整变化l(1)保持了原附件一的基本框架并和其他附件保持了一致性。l(2)能集中统一说明，不分散说明。l(3)属于分类说明

4、的统一放在了分类说明项目中。l(4)属于申报资料项目说明的放在了资料项目中。l(5)申报项目表说明仅就表格表述含义进行了注释，将原说明内容都分散在注册分类说明和申报资料项目说明中。并对临床试验统一进行了要求说明。9二、对中药、天然药物进行了定义l附件一新增对中药、天然药物定义：l 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。l本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。l这两个定义对今后中药注册管理工作可能带来重大影响。共同特点是强调了在何种理论指导下使用进行鉴别是否为中药或天然药物。10三、注册分类及说明(一)注册分类(二)注册分类说明11l

5、(一)注册分类12注册分类l注册分类共分9类，注册分类1-8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。13注册分类l1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。l2、新发现的药材及其制剂。l3、新的中药材代用品。l4、药材新的药用部位及其制剂。l5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。l6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。14注册分类l7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。l8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。l9、已有国家标准的中药、天然药物。15试行办法注册分类l1、未在国内上市销售的

6、中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。l2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。l3、中药材的代用品。l4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。l5、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。l6、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。l7、未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。l8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。l9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。l10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。l11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂16与原试行办法比较l从原来的11项变为现在的9类17与原办法比较原分类项目

7、：未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。（1）现分类项目：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。（1）18与原办法比较l*对新药涉及新的原料药加强了管理(分类2、4、5)l对2、4、5类原料药核发药品批准文号(原来不发文号)l2002年以来已经上市的未发文号的，可按补充申请的方式申请补发药材和有效部位的批准文号。19与原办法比较原分类项目：未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂（2）现分类项目：新发现的药材及其制剂。（2）20与原办法比较原分类项目：l未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂（4）现分类项目：药材新的

8、药用部位及其制剂。（4）21与原办法比较原分类项目：未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（5）现分类项目：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。（5）22与原办法比较l原分类项目：l中药材的代用品（3）l是指用来代替中药材某些功能的药用物质，包括(1)已被法定标准收载的中药材。(2)未被法定标准收载的药用物质。l现分类项目：l新的中药材代用品(3）l是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。l能具体明确的尽量明确，在说明中更加明确了替代范围，除此情况外是不允许研究替代品的，应保持中药原汁

9、原味特点。23与原办法比较l原分类项目：l未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂（6）l（1）传统中药复方制剂；l（2）现代中药复方制剂；l（3）天然药物复方制剂。l现分类项目：l未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”（6）l6.1传统中药复方制剂；6.2现代中药复方制剂；6.3天然药物复方制剂；6.4中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。（原隐含在6.2类）l能具体明确的尽量明确，更加明确中药、天然药物复方制剂的内涵。24与原办法比较l原分类项目：l未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂（7）l 取消此类别。25与原办法比较原分类项目：改变国内已上市销售药品给药途径的制剂

10、。（8）现分类项目：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（7）26与原办法比较l原分类项目：改变国内已上市销售药品剂型的制剂。（9）l现分类项目：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（8）l关于实施药品注册管理办法有关事项的通知(国食药监注2005328号)：除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型外的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具备相应生产条件的药品生产企业提出，批准后，将不再发给新药证书。27与原办法比较l原注册分类10l改变国内已上市销售药品工艺的制剂l现放在补充申请中，但要求并未改变，按有无质的变化分别申报资料。l已受理的，按原分类审批。28

11、与原办法比较l原分类项目：l已有国家标准的中成药和天然药物制剂。（11）l现分类项目：l已有国家标准的中药、天然药物。（9）l允许仿制已过监测期的中药成方制剂所用原料。29l(二)注册分类说明30注册分类说明l1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的（原：未经过化学修饰的）单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。31注册分类说明l2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。（原：中药材及天然药物制

12、成的制剂）32注册分类说明l3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。（原：指用来代替中药材某些功能的药用物质）33注册分类说明l4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准（原：中）药材的原动、植物新的药用部位及其（原：制成的）制剂34注册分类说明l5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其（原：制成的）制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。35注册分类说明l6、“未在国内上市销售的中药

13、、天然药物复方制剂”包括：6.1传统中药复方制剂；6.2现代中药复方制剂；6.3天然药物复方制剂；6.4中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。36注册分类说明l传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。l现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。l天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。l中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。（原在6.2类中处方中含有天然药物、有效成分或化学药品的）37注册分类说明l7

14、、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。38注册分类说明l8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。l可以依据试行标准改剂型。l依据的原标准应处方、剂量、制法应明确，如不明确应由申请人负责提供。39注册分类说明l关于中药品种国家秘密技术项目申报与审批等有关事宜的通知中规定：l国家局将对所有国家药品标准中处方、剂量、制法等内容没有公开或没有完全公开的中药品种进行统一清理。标准未公开中药品种如企业申请列入国有秘密技术项目，经批准后，发放国家秘密技术项目证书。40注册分类说

15、明l对于取得国家秘密技术项目证书的中药品种，国家局按保密品种管理，在其保密期限内，停止受理和审批该品种的已有国家标准药品注册申请、改变剂型或改变给药途径的注册申请。l对于没有列入国家秘密技术项目的“标准未公开中药品种，将按规定公开其标准中的处方、剂量、制法等相关内容。41注册分类说明l9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物（原：制剂）的注册申请42四、申报资料项目及说明l（一）申报资料项目l（二）说明l1、申报资料项目说明l2、申报资料的具体要求43申报资料项目l申报资料项目:共分四部分33项l(一)、综述资料（1-6）l（二）药学研究资料（7-18）l（三

16、）药理毒理研究资料（19-28）l（四）临床研究资料（29-33）44（一）综述资料l1、药品名称。l2、证明性文件。l3、立题目的与依据。l4、对主要研究结果的总结及评价。l5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。l6、包装、标签设计样稿。45（二）药学研究资料l7、药学研究资料综述。l8、药材来源及鉴定依据。l9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。46（二）药学研究资料l10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料（原：药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。）l11、提供植、矿物标本，植物

17、标本应当包括花、果实、种子等。l12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。47（二）药学研究资料l13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。l14、质量研究工作的试验资料及文献资料。l15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。l16、样品（原：及）检验报告书。l17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。l18、直接接触药品的包装材料和容器的质量标准。48（三）药理毒理研究资料l19、药理毒理研究资料综述。l20、主要药效学试验资料及文献资料。l21、一般药理研究的试验资料及文献资料。l22、急性毒性试验资料及文献资料。l23、长期毒性试验资料及文献资料（原包

18、括：依赖性试验资料及文献资料。列入第24项）49（三）药理毒理研究资料l24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。l25、致突变试验资料及文献资料。l26、生殖毒性试验资料及文献资料。l27、致癌试验资料及文献资料。l28、动物药代动力学试验资料及文献资料。50（四）临床试验（原：研究）资料l29、临床试验资料综述。l30、临床试验计划与研究方案。l31、临床研究者手册。l32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。l33、临床试验报告。51申报资料项目说明l修订情况：l1、增加了“申报资料

19、的具体要求”l2、将原申报资料项目表注释中的内容改变为申报资料项目说明，表述更为准确。l3、对具体申报资料有些进行重新要求。52申报资料项目说明l1、资料项目1药品名称包括：中文名；汉语拼音名；命名依据。l原：还需要英文名l原因：适用性英文名不做必须要求。53申报资料项目说明l2、资料项目2证明性文件包括：l申请人合法登记证明文件、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件；l申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明（原：保证书）；54申报资料项目说明l

20、麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件；l申请新药生产时应当提供药物临床试验批件复印件；l直接接触药品的包装材料（或容器）的药品包装材料和容器注册证或进口包装材料和容器注册证复印件。l其他证明文件。(适应性要求将来对濒危物种的使用可能需要证明性文件)l如为进口申请，还应提供其它要求的文件。55申报资料项目说明l3、资料项目3立题目的与依据：中药材、天然药物应当提供有关古、现代文献资料综述。中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及

21、古籍文献资料综述等。56申报资料项目说明l4、资料项目4对研究结果的总结及评价：包括申请人对主要研究结果进行的总结，及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。57申报资料项目说明l5、资料项目5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。l6、资料项目16样品检验报告书：是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告，完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。58申报资料项目说明l7、资料项目24过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血

22、管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料：根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药，应提供药物依赖性试验资料。59申报资料项目说明l8、资料项目25致突变试验资料及文献资料：如果处方中含有无法定标准的药材，或来源于无法定标准药材的有效部位，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药），应报送致突变试验资料。60申报资料项目说明l9、资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药

23、、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。61申报资料项目说明l10、资料项目27有关致癌试验资料及文献资料：（原：与已知致癌物质有关，代谢产物与已知致癌物质相似的）新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织（组织细胞）生长有异常（异常显著）促进作用的以及致突变试验结果为阳性的必须提供致癌试验资料及文献资料。62其它项目应注意的问题l资料项目8鉴定依据要写清，特别是地方标准最好附上复印件。l资料项目15相应的图片要彩色照片，注意标准的完整性。l资料项目16批号与现场考核及12号资料的一致性。

24、是否全项检验，签字、印章是否齐全。63其它项目应注意的问题l资料项目17、18与申请表包材的一致性。17号要附模拟包装条件下的加速和长期稳定性实验资料。64申报资料的具体要求l1、按照申报资料项目表的要求报送申请新药临床试验，一般应报送资料项目1-4、7-31.l2、完成临床试验后申请新药生产，一般应报送项目资料1-6（5、6）、15-17、29（31）-33以及其他变更和补充的资料，并详细说明理由和依据。3、申请已有国家标准的中药、天然药物（中药、天然药物注射剂除外），一般应报送项目资料2、4-8、12、15-18。（减少1、3）65申报资料的具体要求l4、进口申请提供的生产国家或者地区政府

25、证明文件及全部技术资料应当是中文本并附原文；其中质量标准的中文本必须按中国国家药品标准规定的格式整理报送。l5、由于新药品种的多样性和复杂性，在申报时，应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果减免试验，应当充分说明理由。66申报资料的具体要求l6、中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚，与口服给药途径比较有明显优势，其主治或适应症为急重病症。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。67申报资料的具体要求l7、对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分及其制剂，当有效成分或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似、预期连续

26、用药6个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。68申报资料的具体要求l8、对于“注册分类3”的新的中药材代用品，除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外，还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料，如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。69申报资料的具体要求l9、对于“注册分类5”未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效部位及其制

27、剂除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：l申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料；l由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）。70申报资料的具体要求l申请由同类成份组成的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分，则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。l10、对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：7

28、1申报资料的具体要求l传统中药复方制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载，可免做药效、毒理研究，临床试验只需做100对。但是，如果有下列情况之一者需提供毒理试验资料：一是含有法定标准中标示有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；二是含有十八反、十九畏的配伍禁忌。l现代中药复方制剂，处方中使用的药用物质应当具有法定标准，如果处方中含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。72申报资料的具体要求l天然药物复方制剂应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料，处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。

29、73申报资料的具体要求l中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。74申报资料的具体要求l11、对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中（某些

30、适应症疗效不明显或）无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。l改变剂型时，如果生产工艺有质的改变，申报资料应当提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。75申报资料的具体要求l改变剂型时，如果生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（缓释、控释制剂及注射剂除外）。l缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点。12、对于“注册分类9”已有国家标准的中药、天然药物，必要时应当提高（应当有所提高）质量标准，提高后的质量标

31、准按试行标准管理。76申报资料的具体要求l避孕药期临床试验应当按照本办法的规定进行；期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。新的中药材代用品的功能替代应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对。77申报资料的具体要求l申请已有国家标准的注射剂和国家食品药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册，应当进行

32、临床试验，病例数不少于100对。进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料。并应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料，病例数不少于100对。多个主治病证或适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。改变剂型时，如果生产工艺有质的改变，应当根据药品的特点，设计不同目的的临床试验，一般临床试验的病例数不少于100对。78五、申报资料项目表及说明l项目表具体见办法附件一。l1、“”指必须报送的资料；l2、“”指可以免报的资料；l3、“”指可以用文献综述代替试验研究的资料；l4、“”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料；l5、“*”按照申报资料项目

33、说明和申报资料具体要求。79药品注册管理办法药品注册管理办法正文中涉及中药内正文中涉及中药内容需要说明部分介绍容需要说明部分介绍主要是非处方药的注册管理第第119119条条 申申请请注注册册的的药药品品属属于于以以下下情情形形的的，可可以以同同时时提提出按照非处方药管理的申请：出按照非处方药管理的申请：（一）已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；（一）已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；（二二）经经国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局确确定定的的非非处处方方药药改改变变剂剂型型，但但不不改改变变适适应应症症或或者者功功能能主主治治、给给药药剂剂量量以以及及给药途径的药品；给药

34、途径的药品；（三三）使使用用国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局确确定定的的非非处处方方药药活活性性成成份份组组成成新新的的复复方方制制剂剂。(中中药药不不存存在在此此种种情情况况，中中药新的组方不能形成药新的组方不能形成OTC)OTC)80药品注册管理办法药品注册管理办法正文中涉及中药内正文中涉及中药内容需要说明部分介绍容需要说明部分介绍l第121条 符合本办法第一百一十九条（二）或者（三）情形的药品，申请人可以在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项，符合非处方药有关规定的，SFDA在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药；不符合非处方药有关规定的，上市后按照处方药管理。

35、l第122条 申请人未在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项的，SFDA按照处方药进行审评和审批。81药品注册管理办法药品注册管理办法正文中涉及中药内正文中涉及中药内容需要说明部分介绍容需要说明部分介绍第第119119条条第第二二款款 中中成成药药改改剂剂型型包包括括两两种种情情况况。一一种种是是工工艺艺无无质质的的改改变变，一一种种是是工工艺艺有有质质改改变变。工工艺艺有有质质的的改改变变对对功功能能主主治治影影响响不不同同，经经临临床床研研究究认认为为对对功功能能主主治治影影响响不不大大，并并没没有有明明显显改改变变原原毒毒副副作作用用的的情情况况，可可以以继继续续批批准准其其

36、为为非非处处方方药药。对对功功能能主主治治影影响响较较大大或或明明显显改改变变毒毒副副作作用用的的情情况况，就就不不宜宜继继续续为为非非处处方方药药了了。需需将将该该品种（改剂型后的）调整为处方药。品种（改剂型后的）调整为处方药。82第三部分附件四有关中药（国家局审批）部分l一、注册事项（国家局审批）l二、申报资料项目及其说明（国家局审批）l三、申报资料项目表l四、注册事项说明及有关要求l五、应注意的几个问题83一、注册事项（国家局审批）l18项中涉及中药（国产）的共12项l1、第1项 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。l2、第3项中的增加中药的功能主治。l3、第4项 变更服用剂

37、量或者适用人群范围。l4、第5项 变更药品规格。l 颗粒剂有糖变无糖型属此类。中药增加浓缩丸的一般不按此项办理。84注册事项（国家局审批）l5、第6项 变更药品处方中已有药用要求的辅料。l6、第7项 改变影响药品质量（药品）的生产工艺。l7、第8项 修改药品注册标准。85注册事项（国家局审批）l8、第9项 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。l*不是新增事项，原本使用已被国家标准不是新增事项，原本使用已被国家标准收载的药材进行替代原收载的药材进行替代原药品注册办法药品注册办法也明确按补充申请办理，只是放在补也明确按补充申请办理，只是放在补充申请的其他项中。并且这次修订后

38、所充申请的其他项中。并且这次修订后所述的替代情况更为明确具体。可操作性述的替代情况更为明确具体。可操作性很强。很强。86注册事项（国家局审批）l9、第10项 变更直接接触药品的包装材料或者容器。l10、第11项 申请药品组合包装。l (药品组合包装不单独发给药品批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。加注射器、溶媒、栓剂配指套不属组合包装)。87注册事项（国家局审批）l11、第12项 新药的技术转让。l12、第13项 药品试行标准转为正式标准。88注册事项（国家局审批）l注：l“变更”指项目内容可以增加、减少或替换。l“改变”指以新内容替换原内容。l复审：由申请人填写药品补充申请表，向国家局

39、提出申请。89二、申报资料项目及说明l1药品批准证明文件及其附件的复印件：明确了：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、新药证书、进口药品注册证、医药产品注册证等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。90申报资料项目及说明l2证明性文件：l （1）申请人是药品生产企业的，应当提供药品生产许可证及其变更记录页、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。l 由境外制药厂商常驻中国代表机构办理

40、注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。91申报资料项目及说明l境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件；l（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；如第9项替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材的申请要提供有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明。第12项新药技术转让申请要提供提供技术转让92申报资料项目及说明l有关各方签订的转让合同，原生产企业放弃生产的应当提供相应文件原件。l（3）对于进

41、口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。93申报资料项目及说明l3修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。l4修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。l5药学研究资料：根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件一三中相应的申报资料项目提供。94申报资料项目及说明l6药理毒理研究资料：根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附

42、件一中相应的申报资料项目提供。95申报资料项目及说明l7临床试验资料：要求进行临床试验的，应当按照附件一中相应的申报资料项目要求，在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。l8药品实样。96三、申报资料项目表l表格具体见办法。l注：*1仅提供连续3个批号的样品检验报告书：第1项持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号、第12项新药转让的5号药学研究资料。97申报资料项目表l*3提供临床使用情况报告或文献：第5项变更药品规格7号临床试验资料。l目的：确系来自于临床使用的需要，防止任意申报。98申报资料项目表l*4如有修改的应当提供：第6项（辅料）第

43、7项（工艺）第8项（标准）第10项（包材）第13项（标准转正）3号说明书、4号包装标签样稿l*5仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书：第8项（标准）5号资料。99申报资料项目表l*6.有关毒性药材、处于濒危状态药材的证明文件，或者有关部门要求进行替代、减去的文件、证明：l 第9项 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材中2号资料。l*7.仅提供连续3个批号的样品检验报告书、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准：第10项（包材）的5号资料。100申报资料项目表l*8按照中药、化学药品

44、、生物制品注册分类中已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂的相应资料要求提供。其中药学研究部分仅提供药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准、连续3个批号的样品检验报告书：第11项（组合包装）6号药理毒理、7号临床资料。101四、注册事项说明及有关要求l注册事项1，持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号，是指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。102注册事项说明及有关要求l注册事项3，增加中药的功能主治，其药理毒理研究和临床试验应当按照下列进行：（1）增加中药新的

45、功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。经批准后应当进行临床试验，试验组病例数不少于300例；103注册事项说明及有关要求l（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并须进行至少100对随机对照临床试验；l（3）增加已有国内同品种使用的功能主治，须进行至少60对随机对照临床试验104注册事项说明及有关要求l注册事项4，变更服用剂量或者适用人群范围，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应当进行临床试验

46、。中药、天然药物应当针对主要病证，进行100对随机对照临床试验。l注册事项5，变更药品规格，应当符合以下要求：（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。105注册事项说明及有关要求（2）所申请的规格应当根据药品用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。（3）如果同时改变用法用量或者适用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。106注册事项说明及有关要求l注册事项7，改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面

47、的对比试验研究资料，并应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数一般不少于100对。107注册事项说明及有关要求l注册事项9，替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求进行替代或减去药材的申请。对6方面进行了规定 (1)明确了这项申请不包括国家规定统一进行替代或减去药材的情形。比如，关木通替换行为。108注册事项说明及有关要求（2）明确了已获批准的中药材代用品使用明确了已获批准的中药材代用品使用要求。要求。要要求求为为：申请使用已获批准的中药材代用品替代中药成方制剂中相应药材。应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料，可以减免药理、毒理和

48、临床试验资料。109注册事项说明及有关要求（3）明确了使用已被法定标准收载的中药明确了使用已被法定标准收载的中药材替代处方中辅助地位药材要求。材替代处方中辅助地位药材要求。要要求求为为：提提供供新新的的制制备备工工艺艺、药药品品标标准准和和稳稳定定性性等等药药学学研研究究资资料料，可可以以减减免免药药理理、毒毒理理和和临临床床试试验验资资料料。其替代药材若为毒性药材，则还应当提供考察药品安全性的资料，包括毒理对比试验资料，并进行临床试验。110注册事项说明及有关要求l(4)明确了使用已被法定标准收载的中药材替代处方中主要地位药材要求。要求为：除提供上述药学研究资料外，还应当进行相关制剂的临床等

49、效性研究，必要时应当进行药效、毒理的对比试验。其替代药材若为毒性药材，则应当进行药效、毒理的对比试验。111注册事项说明及有关要求（5）明确了减去毒性药材的要求。要求为：提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。（6）规定了替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材在药学、药理、毒理及临床试验方面的要求：112注册事项说明及有关要求l药学方面：生产工艺：药材替代或减去后药品的生产工艺应当与原工艺保持一致。药品标准：应当针对替代药材建立专属性鉴别和含量测定。不能建立专属性鉴别或含量测定的，应提供研究资料。稳定性试验：替代药材可能影响药品的稳定

50、性时，应进行稳定性试验。113注册事项说明及有关要求l 药理、毒理学方面：药材替代后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和急性毒性的比较研究。减去毒性药材后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。临床试验方面：应当针对主要病证，进行100对随机对照试验，以评价二者的等效性。114注册事项说明及有关要求l注册事项11，药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的包装。其不包括下列情形：（1）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；（3）给药途径不一致的药品；（4）其他不符合有关规定的。药品组合包装不单独发给药品