《生物医用高分子材料的应用与发展》.doc

1、 目 录摘要1 医用高分子材料的特点及基本条件2 生物医用高分子材料的发展3 医用高分子材料的主要类别 3.1 天然生物材料 3.2 合成高分子材料 3.3 药用高分子材料 3.4 医药包装用高分子材料 3.5 与血液接触高分子材料 3.6 组织工程用高分子材料 3.7 医疗器件用高分子材料4 生物医用高分子材料的基本要求5 医用高分子材料的几个典型应用 5.1 人工组织 5.2 人工脏器 5.3 药用高分子 5.4 其他6 生物医用高分子材料的发展方向7 结语参考文献.致谢 摘 要 由于生物医学工程、材料科学和生物技术的发展，生物医用高分子材料及其制品正以其特有的生物相容性、无毒性等优异性能

2、而获得越来越多的医学临床应用。本文主要介绍了医用高分子材料的分类和应用,综述医用高分子材料在生物医学上的研究进展，并展望其研究前景。关键词 ： 生物医用高分子材料；应用；发展ABSTRACT Biomedical polymer materials and produets have increasingly found clinical application owing to their excellent perfomences such as unique biological histocompatibility, and non-toxicity with the developm

3、ent of biomedical engineering, materials science and biotechnology.This article introduces biomedical polymer material development and the research achievement of biomedical polymer materials,.The trend of biomedical polymer materials in the future was also prospected.Key words:Polymeric biomaterial

4、s; Application; Development1 医用高分子材料的特点及基本条件 医用高分子材料需长期与人体体表、血液、体液接触,有的甚至要求永久性植入体内。因此,这类材料必须具有优良的生物体替代性(力学性能、功能性)和生物相容性。a生物功能性:因各种医用高分子材料的用途而异,如:作为缓释药物时,药物的缓释性能就是其生物功能性。b生物相容性:医用高分子材料的生物相容性包括2个方面:一是材料反应,主要包括材料在生物环境中被腐蚀、吸收、降解、磨损和失效等;二是宿主反应,包括局部和全身反应,如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致畸和免疫反应等。c可加工性:能够成型、消毒(紫外灭菌、高压煮沸、环氧乙

5、烷气体消毒、酒精消毒等)。在物理性能、化学性能实验、型式检验、动物实验、临床实验等不同阶段的试验,材料市场化需要经国家和地方食品药品监督管理局的批准,且报批程序复杂、费用高,所以医用高分子材料的研发成本高、风险大。2生物医用高分子材料的发展 所谓生物医用高分子材料(Polymeric biomaterials)是指在生理环境中使用的高分子材料1，它们中有的可以全部植入体内，也可以部分植入体内而部分暴露在体外，或置于体外而通过某种方式作用于体内组织。生物医用高分子材料分合成和天然两大类，本文主要讨论合成医用高分子材料。生物医用高分子材料的研究和临床应用已经历了三个发展阶段。第一代生物医用高分子材

6、料主要有硅橡胶、高分子量聚乙烯等有机高分子材料。其最大特点是材料本身的“生物惰性”，它们在人体内相对稳定，不易分解或生物降解；同时材料本身具有良好的生物相容性和理想的免疫反应性，而且其力学强度和物理性能适宜，能与人体环境很好地相匹配，保证植入材料与生物组织的形变相协调2。第二代生物医用高分子材料有两期。第一期，是医用级有机硅橡胶的出现，随后又发展了四种聚(醚-氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计，有目的地开发所需要的高分子材料。20世纪60年代，美国DuPont公司生产出热塑性聚氨酯，它具有比硅橡胶更好

7、的耐屈挠疲劳性，广泛应用于植入生物体的医用装置及人造器官，如人工瓣膜3、人工心脏4、人工心脏辅助装置5、人工血管4, 6、介入导管7、人工关节8、人工软骨9及人工输尿管10等。第二期是生物降解性高分子材料及其他无机物材料。其特点是材料在机体中随着主体器官的修复、组织的再生和伤口的愈合而逐渐被生物降解和吸收，并最终为机体再生的组织和器官所替代。第三代生物医用高分子材料在生物体内能被降解，最终为机体所吸收，同时材料本身又具有生物活性，能参与机体的生理活动，在分子水平上激活基因，刺关细胞产生响应，从而诱导组织和器官的形成，是细胞和基因的活性化材料 (Cell and Gene Activating

8、Materials)11。另一焦点是从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料12。3医用高分子材料的主要类别3.1 天然生物材料 天然生物材料是指从自然界现有的动、植物体中提取的天然活性高分子,如从各种甲壳类、昆虫类动物体中提取的甲壳质壳聚糖纤维,从海藻植物中提取的海藻酸盐,从桑蚕体内分泌的蚕丝经再生制得的丝素纤维与丝素膜,以及由牛屈肌腱重新组构而成的骨胶原纤维等。这些纤维都具有很高的生物功能和很好的生物适应性,在保护伤口、加速创面愈合方面具有强大的优势,已引起国内外医务界广泛的关注。据日本、美国的多项专利介绍,由壳聚糖纤维制得的手术缝合线既能满足

9、手术操作时对强度和柔软性的要求,同时还具有消炎止痛、促进伤口愈合、能被人体吸收的功效,是最为理想的手术缝合线;壳聚糖纤维制造的人造皮肤,通过血清蛋白质对甲壳素微细纤维进行处理,可提高对创面浸出的血清蛋白质的吸附性,有利于创口愈合,在各类人造皮肤中其综合疗效最佳。据研究报道,已用于酶固定化、细胞培养、创面覆盖材料和人工皮肤以及药物缓释材料等医学各领域,尤其各种再生丝素膜在人工皮肤、烧伤感染创面上的应用显示了独特的优势,临床应用价值显著,前景广阔。3.2 合成高分子材料 合成高分子材料因与人体器官组织的天然高分子有着极其相似的化学结构和物理性能，因而可以植入人体，部分或全部取代有关器官。因此，在现

10、代医学领域得到了最为广泛的应用，成为现代医学的重要支柱材料。当前研究主要集中在外科置入件用高分子材料和生物降解及药物控制释放材料。外科置入件用高分子材料耐生物老化,作为长期置入材料具有良好的生物稳定性和物理、机械性能，易于加工成型,原料易得，便于消毒,受到人们普遍的关注,这类材料主要用于生物体软、硬组织修复体、人工器官、人工血管、接触镜、膜材、粘结剂和空腔制品诸方面。其特点是大多数不具有生物活性，与组织不易牢固结合，易导致毒性、过敏性等反应。不过作为承重的植入件用高分子材料还有许多方面的问题，目前研究主要集中在提高材料的对生物体的安全性；提高组织相容性和血液相容性；改善生物学性能，改善提高力学

11、、机械、物理性能。在生物膜材料方面，属于线性高分子多糖结构的壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的衍生物，无毒、无抗原性，可在生物体内自行降解.壳聚糖膜有促进创面愈合的作用，具有良好通透性，且含有游离氨基，能结合酸分子，是天然多糖中唯一的碱性多糖。因而具有许多特殊的物理化学性质和生理功能，在医学生物材料上可作为人工肾膜和人造皮肤。生物降解型医用高分子材料的主要成分是聚乳酸、聚乙烯醇及改性的天然多糖和蛋白质等，在临床上主要用于暂时执行替换组织和器官的功能，或作药物缓释系统和送达载体、可吸收性外科缝线、创伤敷料等。其特点是易降解，降解产物经代谢排出体外，对组织生长无影响，目前已成为医用高分子材料发展的方向。高分

12、子药物控制释放体系不仅能提高药效，简化给药方式，大大降低了药物的毒副作用，而且纳米靶向控制释放体系使药物在预定的部位，按设计的剂量，在需要的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，而达到治疗某种疾病或调节生育的目的，比如高分子多肽或蛋白药物控制释放体系新的研究进展，为那些口服无效的多肽或蛋白药物的临床应用，展示了令人鼓舞的前景。3.3 药用高分子材料 药用高分子系指利用功能高分子聚合物的主链或支链，结合具有药理活性的某些药物基团，使其成为在体内容易降解控释，有足够药理活性的高分子药物，这类新型药物具有低毒、高效、长效、定向、控释等特点。高分子药物系指在药物制造过程中，根据功能高分子聚合物的物化特

13、性，分别用于药物的稀释剂、粘合剂、包埋材料、微型胶囊、包衣或内外包装材料等，其本身并不具有药效，只是在药物成品过程中，起着不可缺少的从属辅助作用或者强化作用。实际上两者并没有严格界限14。根据药用高分子结构与制剂的形式，可分三类：(l)具有药理活性的高分子药物。(2)低分子药物的高分子化。 (3)药用高分子微胶囊。所用高分子材料有天然高分子，如骨胶、明胶、海藻酸钠、琼脂等；半合成的高分子有纤维素衍生物等；合成高分子有聚葡萄糖酸、聚乳酸及乳酸与氨基酸的共聚物等。包覆方法有原位聚合法、界面聚合法、相分离法和溶液干燥法等。国内有许多单位在研究，如浙江大学的朱康杰等研究了聚电解质、聚膦腈在药物控释中的

14、应用15, 16，天津大学的常津等研究了聚原酸酷载药毫微囊的合成及体外释放机理等17, 18。3.4 医药包装用高分子材料 近几年，不同的高功能性和高分子材料被称为“工程塑料”，在医药包装方面正逐年增加19。包装药物的高分子材料大体上可分为软、硬两种类型。硬型材料如聚酷、聚苯乙烯、聚碳酸酷等，由于其强度高、透明性好、尺寸稳定、气密性好，常用来代替玻璃容器和金属容器，制造饮片和胶囊等固体制剂的包装。新型聚醋聚蔡二甲酸乙二醇酷 (PEN)20除具有优异的力学性能及阻隔性能外，还有较强的耐紫外线性，可用于口服液、糖浆等的热封装。可消毒的包装材料HDPE、LDPE、PP、PET、PVC；口服药的包装材

15、料PVC、PE；普通医药和可处理的包装材料PVC、PE、PP、PET、铝箔、玻璃纸；软型材料如聚乙烯、聚丙烯、聚偏氯乙烯及乙烯一醋酸乙烯共聚物等20，常加工成复合薄膜，主要用来包装固体冲剂，片剂等药物。而半硬质聚氯乙烯片材则被用作片剂、胶囊的铝塑泡罩包装的泡罩材料。至于药膏、洗剂、配剂等外用药液的包装，则用耐腐蚀性极强且综合性能优良的聚四氟乙烯来担任。3.5 与血液接触高分子材料 与血液接触的高分子材料是指用来制造人工血管、人工心脏血囊、人工心瓣 膜、人工肺等的生物医用材料，要求这种材料要有良好的抗凝血性、抗细菌粘附性，即在材料表面不产生血栓、不引起血小板变形，不发生以生物材料为中心的感染。此

16、外，还要求它具有与人体血管相似的弹性和延展性以及良好的耐疲劳性等。人工血管用材料有尼龙、聚酷、聚四氟乙烯、聚丙烯及聚氨醋等。人工心脏材料多用聚醚氨酷和硅橡胶等。人工肺则多用聚四氟乙烯、硅橡胶、超薄聚(涂在多孔PP膜上)、超薄乙基纤维(涂在PE无纺布或多孔PP膜上)等材料。人工肾用材料除要求具备良好的血液相容性外，还要求材料具有足够的湿态强度、有适宜的超滤渗透性等，可充当这一使命的材料有乙酸纤维素、铜氨再生纤维素、尼龙、聚矾及聚醚矾等。3.6 组织工程用高分子材料 组织工程 (Tissue Engineering)是应用细胞生物学和工程学的原理，在正确认识哺乳动物正常及病理两种状态下的组织结构与

17、功能关系的基础上，研究和开发关于修复、维护和促进人体各种组织器官功能和形态的一门新学科21。组织工程中的生物材料主要发挥下列作用22：(1)提供组织再生的支架或三维结构。(2)调节细胞生理功能及气管的修复。作为这种材料使用的聚合物主要有聚乳酸(PLA)、聚轻基乙酸 (PGA)及其共聚物 (PLGA)等23-25。3.7 医疗器件用高分子材料 高分子材料制的医疗器件有一次性医疗用品(注射器、输液器、检查器具、护理用具、麻醉及手术室用具等)、血袋、尿袋及矫形材料等26。一次性医疗用品多采用常见高分子材料如聚丙烯和聚4-甲基-1-戊烯制造。血袋一般由软PVC或LDPE制成。由PU制的绷带固化速度快，

18、质轻层薄，不易使皮肤发炎，可取代传统的固定材料石膏用于骨折固定。硅橡胶、聚酷、聚四氟乙烯、聚酸配及聚乙烯醇等都是性能良好的矫形材料27-29，己广泛用于假肢制造及整形外科等领域。4 生物医用高分子材料的基本要求 医用高分子材料需长期与人体体表、血液、体液接触,有的甚至要求永久性植入体内。除了作为材料在力学强度等方面的普遍要求之外，生物医用高分子材料的要求可以综合概括为以下几个方面13：(l)生物功能性：因各种生物材料的用途而异，但生物材料植入体内都必须发挥所期望的功能或诱发预期的反应，如：作为缓释药物时，药物的缓释性能；(2)生物相容性：可概括为材料和活体之间的相互关系，主要包括血液相容(抗凝

19、血性)和组织相容性(无毒性、无致敏性、无遗传毒性、无致癌性、无热原反应、无免疫排斥反应等)；(3)化学稳定性：耐生物老化性(特别稳定)或可生物降解性(可控降解)；在化学上是不活泼的，不会因与体液或血液接触而发生变化；(4)可加工性：能够成型、消毒(紫外灭菌、高压煮沸、环氧乙烷气体消毒、酒精消毒等)。5 医用高分子材料的几个典型应用5.1 人工组织 在各种人工骨、人工关节、牙根等方面，医药高分子材料是医学临床上应用量很大的一类产品,涉及医学临床的骨科、颌面外科、口腔科、颅脑外科和整形外科等多个专科,往往要求具有与替代组织类似的机械性能,同时能够与周围组织结合在一起。最常用的是超高分子量聚乙烯和聚

20、甲基丙烯酸甲酯等非降解材料，而聚乳酸（PLA）、壳聚糖和聚酸酐等可生物降解材料也得到了广泛研究和应用。传统的金属超高分子量聚乙烯（UHMWPE）广泛应用于人工髋关节领域，Harris等的研究证明，采用电离辐射或射线辐射，剂量达到50kGy时就能增加PE的交联度、提高PE的抗磨损。目前，高交联UHMWPE已作为最有希望的减少PE磨损及其后续骨溶解的措施，获得了临床的广泛应用。聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）即通常所指的普通骨水泥，最常用于人工关节置换术中填充骨和假体之间的缝隙，可使人工假体机械嵌插负重面积增加，负重能力增强。黄平等，研究表明，骨水泥病灶充填治疗骨盆四肢转移性骨肿瘤能提高生存时间，改善

21、生活质量。常用作骨科材料的可降解吸收高分子材料主要有聚乳酸、甲壳素等，而抗生素聚酸酐缓释剂也已得到了深入的研究。聚乳酸（PLA）属于聚酯类材料，不仅具有良好的生物相容性，还具有适宜的生物降解特性、优良的力学性能和可加工性，在实验及临床应用中表现出良好的骨修复作用，由 PLA制作的螺钉、髓内棒、针、膜已商业化。聚酸酐是20世纪80年代初美国麻省理工学院Langer等发现的一类新型可生物降解的合成高分子材料，现已广泛用于化疗剂、抗生素药物、多肽和蛋白制剂（如胰岛素、生长因子）、多糖（如肝素）等药物的控释研究。庆大霉素等抗生素与聚酸酐组成的缓释给药系统应用于骨髓炎的治疗也已取得初步成功。对于聚酸酐释

22、药模型、剂型工艺和质量标准的研究将是未来的重点之一。5.2 人工脏器 随着科学的发展，由高分子材料制成的人工脏器正在从体外使用型向内植型发展，为满足医用功能性、生物相容性的要求，把酶和生物细胞固定在合成高分子材料上，能够克服合成材料的缺点，从而制成各种脏器满足医学要求。作为软组织材料的一个重要组成部分的人工器官,其应用前景已为人们所看好。随着人工脏器性能的不断完善,其在临床上的应用必将越来越广泛。主要有：人工肺、人工肾(透析型、过滤型、吸附型)、人工肝脏、人工心脏、人工食管、人工膀胱等。美国开发了“左心室同轴对称辅助泵”。此设备是气动的，压缩空气使聚氨酯橡胶球式泵腔张合，帮助输送血液。球囊外包

23、一金属钛壳，在钛壳和球囊与血液接触的表面按严格规定栽植了聚酯纤维，以有利于生物衬里的生成。通过手术将此设备安置在左心室顶部(人血口)和主动脉(出血口)之间，压缩空气管从胸腔和腹部引出。膜式人工肺从1955年开始试制。曾用过聚乙烯、醋酸纤维素、聚四氟乙烯等，但对气体的透过性不够好。正在研制的富氧膜有硅橡胶(SR)、聚烷基砜(PAS)、硅酮、聚碳酸酯，它们的综合性能很好。加拿大皮埃尔、莫林等研制的一种人工肺，构造比较简单，没有电子或机械仪器，是用具有特殊性能的人造海绵制成的。，但要把这种人工肺移植到人体，尚需解决排异反应和凝血等问题。人工肾血液透析器所用中空纤维的材质大多为再生纤维素或纤维素酯，如

24、ENKA Glanzstoff公司的铜胺膜（cuprophane），Cordis DOW公司的醋酸纤维素膜，东华大学开发的粘胶法纤维素和非水溶剂法纤维素膜。东华大学研制的聚丙烯腈中空纤维腹水超滤浓缩回输器，已在上海华东医院和中山医院临床应用，治疗效果明显，东华大学与上海德圆科技发展公司合作制成的腹水透析浓缩器及其配套设备，已经国家医药管理总局和上海医药局批准生产和应用。5.3 药用高分子 目前药用高分子材料主要以下 3 种用途：（1）药物制剂和包装用高分子材料。（2）高分子药物，包括带有高分子链的药物和具有药理活性的高分子；（3）高分子缓释药物载体。与低分子药物相比,药高分子材料具有低毒、高效

25、、缓释、长效、可定点释放等优点。高分子材料制备药物控制释放制剂主要有两个目的:1)为了使药物以最小的剂量在特定部位产生治疗药效;2)优化药物释放速率以提高疗效,降低毒副作用。近期研究如：Meyer DE,Chikoti A 等将异丙基丙烯酰胺聚合物( PNIPAM) 用于局部高热性实质性肿瘤靶向给药, 用于控释药物的包衣, PNIPAM聚合物被用于眼药水的制备, 发现体外试验中无细胞毒性,在小鼠实验中也没发现严重的神经毒性。最近 Krum Kafedjiiski等人合成了壳聚糖- 硫代酰胺盐, 解决了其他衍生物不够稳定的特点, 虽然在水溶液中的溶胀没有明显提高, 但空白基质片中 3h 内的累积

26、释放呈零级动力学。所以说,chitosan- TEA 有望成为各种给药系统的新型辅料。Carmen Calinesu 等合成了三种不同分子量的CM-HAS, 用于含有生物成分的剂型, 调节和保护药物的释放。CM- HAS 作为一种新型的药用辅料可以用于疫苗和生物菌的控释和靶向给药。5.4 其他 一次性高分子用品(注射器、输血输液袋等)、高分子绷带材料(弹性绷带、高分子代用石膏绷带、防滑脱绷带)、医用缝合线、护理用高分子材料,如:吸水性树脂(尿不湿、卫生巾、弹性冰、防褥疮护理材料)等护理和医疗用具均选用高分子材料制的。常用的材料有：聚氯乙烯(PVC)是常用的制造一次性医用导管的材料。聚乳酸酯是第

27、一批被FDA认可的可降解材料,现正开发用于手术缝线、骨钉等,有很好的发展前景。除上述几个方面的用途之外,医用高分子材料还可用于医疗诊断(如免疫荧光微球)和生物工程试剂等方面。总之,医用高分子材料在生命科学、医疗器械、药物等领域中已得到广泛而重要的应用,但还有巨大潜力可挖,随着生命科学的发展及生物材料的研究,将为人类社会做出更大的贡献。6 生物医用高分子材料的发展方向 目前对医用高分子材料的研究主要集中在以下几个方面:a提高材料对人体的安全性;b提高组织相容性和血液相容性;c改善生物学性能;d改善、提高力学、机械、物理性能我国医用高分子材料的研究起步较早、发展较快，但同发达国家相比,我国的医用高

28、分子相关产业的规模以及研究开发的水平都还有较大的差距。我国加入WTO后医用材料产业将面临重大挑战和机遇,所以应在国家的大力支持下,跨部门、跨学科通力合作,通过走自力更生与技术引进相结合之路,在生物材料、分子设计、仿生模拟、智能化药物控施等方面重点投入。更多医用高分子材料的研究将更多地挽救临危病人,高分子长效缓释药物将给人类的健康带来福音。由于一切生命物质的基本单元都是有机分子,而人体就是由多种功能高分子复杂组装起来的有机结合体,因此,从分子设计理论的角度来看,由人工合成各种功能的生物医用高分子都是可能的,功能高分子具有向一切领域纵深发展的美妙前景。7 结语 高分子材料虽然不是万能的，不可能指望

29、它解决一切医学问题，但通过分子设计的途径，合成出具有生物医学功能的理想医用高分子材料的前景是十分广阔的。有人预计，在21世纪，医用高分子将进入一个全新的时代。除了大脑之外，人体的所有部位和脏器都可用高分子材料来取代。仿生人也将比想象中更快地来到世上。参考文献1 何天白,胡汉杰主编.功能高分子与新技术M.北京:化学工业出版社,2001.952 JS Temenoff,AG Mikos著，Wang Yuanliang等译，生物材料生物学与材料科学的交叉，科学出版社，北京，20093汤顺清,周长忍,邹翰.生物材料的发展现状与展望J.暨南大学学报(自然科版), 2000,21(5):122125.4钱

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36、hia coli oral formulationsJ.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2005,60:53致 谢通过这篇论文的完成，从中我学到了很多自己应当了解但还了解没有掌握的知识，学会了论文的基本的写作格式，深入的去查阅搜寻这方面的知识点，虽然花了不少时间但收获的也不少。在此，万分感谢蒋老师，是你让我早早的学会了论文的写作，说实话如果不是老师你的指导，我还不知道到时毕业论文怎么写呢，还有让我深入的吸取了医用高分子材料的知识点，真的谢谢老师你的教导，是你拓宽了我的思维，你求实敬业的教风深深的影响着我，今后我人生的路上我一定努力的去开阔。